Hepatic Medical - specjalistyczny gabinet medyczny

Najnowsze, najskuteczniejsze narzędzie do badania stopnia włóknienia wątroby już dostępny tylko u nas...

Alternatywa dla biopsji wątroby w wybranej grupie chorych...

Konsultacje najwybitniejszych specjalistów

Najwyższa jakość usług z troską o twoje zdrowie

Włóknienie wątroby

Włóknienie wątroby rozwija się pod wpływem przewlekłego, długotrwałego jej uszkadzania, a nieleczone może prowadzić do marskości i niewydolności wątroby.

Jakie są przyczyny włóknienia?

Istnieje wiele czynników etiologicznych tego procesu: nadużywanie alkoholu, infekcje wirusowe (HCV,HBV..), stłuszczenie wątroby, choroby autoimmunologiczne, zatrucia lekami, pasożyty, choroby metaboliczne (hemochromatoza, choroba Wilsona) oraz choroby dróg żółciowych.

Jaka jest patofizjologia włóknienia wątroby?

W prawidłowej wątrobie istnieje przestrzeń okołozatokowa Dissego, znajdująca się pomiędzy biegunami naczyniowymi hepatocytów, a komórkami śródbłonka naczyń. Przestrzeń ta zawiera włókna kolagenu (I, III, IV) i jest wypełniona niewielkimi ilościami macierzy zewnątrzkomórkowej, która zarówno tworzy podporę dla komórek wątroby, jak i pośredniczy w przemianach metabolicznych, sekrecji białek. Oprócz macierzy zewnątrzkomórkowej, w przestrzeni Dissego zawarte są komórki gwiaździste, inaczej nazywane lipocyty lub komórki Ito. Jest to specyficzna odmiana miofibroblastów, magazynujących lipidy i witaminy A, regulujących przepływ krwi przez zatoki. Oprócz hepatocytów i komórek gwiaździstych w wątrobie występują również komórki Browicza-Kupffera (makrofagi, które fagocytują bakterie, uszkodzone komórki, stare erytrocyty; produkują cytokiny wpływające na funkcje hepatocytów), komórki śródbłonkowe i komórki ziarniste.

W zdrowej wątrobie istnieje równowaga między wytwarzaniem a rozkładem macierzy zewnątrzkomórkowej otaczająca hepatocyty. Stanowi ona ok. 3% masy wątroby. W razie agresji (między innymi przez wirus, alkohol), dochodzi do zaburzenia tej równowagi, spowodowanej nadmiernym wytwarzaniem macierzy przez komórki gwiaździste przekształcone w miofibroblastach. W trakcie postępu włóknienia wątroby, następuje przebudowa macierzy zewnątrzkomórkowej i wzrost ilości włókien kolagenowych (szczególnie kolagenu I). W tym procesie udział biorą też komórki śródbłonkowe, komórki Kupffera oraz płytki krwi. Ich działanie odbywa się dzięki wydzielaniu cytokiny o nazwie transformujący czynnik wzrostu (TGF-β1). TGF-β1 wzmaga apoptozy hepatocytów, aktywuje komórki zapalne oraz rekrutuje miofibroblasty z układu krążenia. Ponadto wykazano jej wpływ na stymulację produkcji substancji wchodzących w skład macierzy zewnątrzkomórkowej (m.in. kolagen). Proces ten jest konsekwencją wszystkich chorób wątroby (infekcje wirusowych, polekowe uszkodzenia, autoimmunologiczne). Może również dojść do martwicy hepatocytów.

Źródło: Christophe Pilette, Joël Fort, Paul Calès. Traitement pharmacologique de la fibrose hépatique : bientôt disponible? Hépato-Gastro.Volume 5, maj-czerwiec 1998, Numéro 3, 223-30,

Jakie są czynniki predykcyjne postępu włóknienia wątroby u chorego z WZW typu C?

  • Wiek >40rż w chwili zakażenia, płeć męska.
  • Spożycie > 50g alkoholu/dzień – wpływ alkoholu na postęp włóknienia jest zależny od dawki, ale wykazano, iż nawet najmniejsze dawki alkoholu mogą być bardzo szkodliwe.
  • Stosowanie immunosupresji – współwystępowanie zaburzenia odporności, tak jak w przypadku infekcji HIV, podobnie jak stosowanie leków immunosupresyjnych przyśpiesza postęp włóknienia.U chorych z infekcją HCV+HIV, marskość wątroby może pojawiać się już po 7 latach, podczas gdy bez ko-infekcji czas ten wynosi ok. 23 lat. Nawrót wiremii HCV u chorych (stosujących immunosupresję) po przeszczepie wątroby wiąże się z szybszym rozwojem marskości wątroby (30% po 5 latach).
  • Stłuszczenie wątroby – obecność stłuszczenia wątroby może również przyśpieszać postęp włóknienia.

Jaki jest mechanizm postępu włóknienia w stłuszczeniu wątroby?

Mechanizm ten nie jest do końca poznany. Przypuszcza się iż, nadmierna peroksydacja lipidów poprzez uwalnianie wolnych rodników przyczynia się do wysokiego wzrostu aktywności zapalnej. Powoduje to aktywacja komórek gwiaździstych, które wydzielają duże ilości białek macierzy zewnątrzkomórkowej (m.in. kolagen typu I) oraz wytwarzają substancje blokujące aktywność enzymów proteolitycznych, mogących rozkładać nadmiar tej macierzy.

Jakie są czynniki predykcyjne postępu włóknienia wątroby w alkoholowej chorobie wątroby?

  • Wiek
  • BMI
  • Cukrzyca
  • Płeć żeńska.

Jakie są czynniki predykcyjne postępu włóknienia wątroby w NASH?

  • Wiek
  • BMI
  • Cukrzyca.

Czy włóknienie wątroby jest odwracalne?

Włóknienie wątroby – nawet w stopniu zaawansowanym – może ulec regresji pod warunkiem eliminacji pierwotnego czynnika uszkadzającego wątrobę.

Regresja włóknienia wątroby odbywa się dzięki zmniejszeniu ekspresji inhibitorów kolagenaz TIMP-1 i 2. Zmniejszenie się tej ekspresji może być wynikiem:

- apoptozy komórek gwiaździstych (odpowiedzialnych za wytwarzanie macierzy zewnątrzkomórkowej i hamowanie jej rozkładu dzięki ekspresji TIMP),

- wzrostu poziomu interleukiny 10 (IL-10, cytokina przeciwzapalna produkowana przez komórki gwiaździste). Cytokina ta silnie działa przeciwzapalnie i hamuje włóknienia.

Na skuteczną regresję macierzy wpływ może mieć czas trwania choroby – im dłuższy czas, tym większe ilości sieci kolagenu i trudniejsze ich usunięcie.

Przykłady regresji włóknienia wątroby

  • w chorobie Wilsona po leczeniu D-penicilaminą
  • w hemochromatozie po upustach krwi
  • w auto-immunologicznym zapaleniu wątroby i pierwotnej żółciowej marskości wątroby po immunosupresji
  • w schistosomatozie po leczeniu przeciwpasożytniczym
  • w WZW B po leczeniu przeciwwirusowym (np. lamiwudyną)
  • w WZW C po leczeniu interferonem (z lub bez rybawiryny)

Dlaczego Fibroscan w ocenie zaawansowania włóknienia?

Ważną zaletą Fibroscanu jest możliwość określenia stopnia zaawansowania marskości wątroby. Dzięki czemu pozwala wykryć marskość w jej początkowej fazie oraz wcześniej zapobiec wystąpieniu objawów nadciśnienia wrotnego takich jak krwawienie z żylaków przełyku, wodobrzusze...

Jakie są metody leczenia włóknienia wątroby?

W zwalczaniu włóknienia wątroby istotne jest leczenie przyczynowe, polegające na usunięcie czynnika uszkadzającego. Skuteczność zależna jest od czasu rozpoczęcia leczenia – im wcześniej, tym lepiej.

Postęp w zrozumieniu mechanizmów powstania włóknienia przyczynił się również do poszukiwania substancji mogących działać na poszczególnych etapach procesu włóknienia (patrz tabela).

Leczenie włóknienia wątroby
Substancje działające ochronnie na komórki wątrobowe Hamowanie aktywacji komórek gwiaździstych Neutralizacja cytokin prozapalnych Hamowanie syntezy macierzy zewnątrzkomórkowej Przyśpieszanie degradacji macierzy zewnątrzkomórkowej
  • Prostaglandyny
  • Sylimaryna
  • Fosfatydylocholina
  • Witamina E
  • S-adenozylmetioniny
  • Cynk
  • Kwas ursodezoksycholowy
  • Malotylat
  • Glikokortykosteroidy
  • Inferferony
  • Retinoidy
  • Estrogeny
  • Antyoksydanty (N-acetylocysteina, Resweratrol)
  • Halofuginon
  • Inhibitory enzymu konwertującego przemianę angiotensyny I w II.
  • Transformujący czynnik wzrostu beta (ang. Transforming Growth Factor beta- TGF-β)
  • Pentoxyfilina
  • Przeciwciała anty-PDGF i anty-TGF- β1
  • Inhibitory hydroksylazy prolilowej (ang. Propyl-4-hydroxylase)
  • Kolchicyna
  • Glikokortykosteroidy
  • Interferony
  • Fosfatydylocholina*
  • Prostaglandyny
  • (Metalo)proteinazy
  • Kolchicyna

* Aktywacja rozkładu macierzy poprzez pobudzenie komórek gwiaździstych do syntezy kolagenazy.

Prostaglandyny, kolagenazy, interferon mogą znacznie rozkładać macierz zewnątrzkomórkową, zatem przyczyniać się do cofnięcia marskości wątroby w jej początkowym stadium. Zarówno klasyczny Interferon alfa (INF-α), jak i forma pegylowana hamują włóknienia wątroby u chorych z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Interferon gamma (INF-γ) w odróżnieniu od INF-α hamuje procesu włóknienia niezależnie od etiologii. INF-γ zmniejsza zawartość kolagenu I i IV w macierzy przez oddziaływanie na ekspresję mRNA i fibronektyny w komórkach gwiaździstych.

Inną obiecującą metodą leczenia włóknienia wątroby jest wybiórcze nasilenie apoptozy komórek gwiaździstych. Polega ona na zablokowanie inhibitorów apoptozy aktywowanych komórek gwiaździstych, które przechodziły transformację do miofibroblastów.